Как помочь своему телу в неравной борьбе со временем? В середине XX века, казалось бы, нашли ответ: источник вечной молодости — антиоксиданты. С тех пор не утихают споры: действительно ли прием этих веществ помогает организму дольше оставаться в расцвете сил или, наоборот, вредит? Точки над i расставляет научный журналист Полина Лосева, автор книги «Против часовой стрелки: что такое старение и как с ним бороться», которая вышла в издательстве «Альпина нон-фикшн». Фрагмент о том, почему пришло время похоронить свободнорадикальную теорию старения и искать новые способы быть сильными и здоровыми.
Наша жизнь неразделимо связана с окислительным стрессом, и стресс же ее сокращает. Логично предположить, что, снизив уровень стресса в клетках, мы можем продлить собственную жизнь. Поэтому в конце XX века в моду вошли антиоксиданты, которые выступают в роли добрых сил в этой битве.
Люди начали усиленно их поглощать, например, в составе чеснока, авокадо, бобов, ягод и темного шоколада или пищевых добавок. Появились так называемые зеленые коктейли и косметика с антиоксидантами (такими как коэнзим Q10) — все они были призваны снизить окислительный стресс в клетках и продлить молодость.
Заодно вспомнили Лайнуса Полинга, который еще в середине XX века предлагал лечить все болезни ударными дозами витамина С. А российский академик Владимир Скулачев, сторонник митохондриальной теории старения, придумал свой антиоксидант (наподобие витаминов С и Е) на все случаи жизни: ион SkQ («ион Скулачева»), который должен был смягчать окислительный стресс в митохондриях и беречь их смолоду.
За те несколько десятилетий, что антиоксиданты были в моде, накопилось достаточно данных — полученных как в научных экспериментах на животных, так и из наблюдательных исследований на людях — о том, насколько они на самом деле эффективны. Эти данные крайне противоречивы.
Оказалось, что без генов, которые кодируют белки-антиоксиданты, животные погибают. Но и обратные манипуляции не помогают: если заставить постоянно работать ген Nrf2, который отвечает за борьбу клетки с окислительным стрессом, то животные тоже умирают или по меньшей мере преждевременно стареют.
Исключение составляют только эксперименты на больных животных: если они страдают, например, нейродегенеративным заболеванием, то антиоксиданты способны им помочь. Но в большинстве экспериментов на здоровых объектах от такого лечения больше вреда, чем пользы.
Что же касается людей и пищевых добавок, то и с ними все непросто. Самые популярные антиоксиданты: витамины С и Е, мелатонин, коэнзим Q10, SkQ, ресвератрол (алкалоид из виноградных шкурок, действием которого иногда объясняют долголетие итальянцев и французов, регулярно пьющих вино), куркумин и кверцетин (тоже вещества растительного происхождения) — все они показывают очень неоднозначные результаты.
Ион Скулачева, например, кажется эффективным против глазных болезней и вроде бы снижает смертность у мышей, но не влияет на максимальную продолжительность их жизни.
И все больше появляется данных о том, что антиоксиданты даже ухудшают состояние людей и сокращают им жизнь: прием витаминов А и Е в клинических испытаниях связан с повышенной смертностью.
У этого феномена может быть несколько объяснений. Во-первых, как бы мы снисходительно ни относились к работе собственных клеток, они способны самостоятельно адаптироваться к возникающему стрессу. Чем больше активных форм кислорода образуется, например при физических нагрузках, тем активнее клетка производит антиоксиданты. В таком случае поддержка извне клеткам не нужна.
Во-вторых, большинство веществ, которые люди принимают в качестве антиоксидантов, обладают множеством других физиологических эффектов. Например, витамин С может, в зависимости от обстоятельств, нейтрализовать свободные радикалы, связывать кислород и металлы — то есть вступать в другие химические реакции. И эффект, который мы наблюдаем в той или иной выборке людей, может быть следствием побочных действий принимаемой добавки.
В-третьих, еще одна проблема с антиоксидантами состоит в том, что активные формы кислорода имеют и свои полезные функции в клетке. Поскольку для большинства молекул они разрушительны, в здоровой клетке их концентрация крайне низкая. И коль скоро активных форм кислорода немного, их удобно использовать в качестве сигнальных веществ — каждый скачок концентрации клетка заведомо почувствует и предпримет меры.
В их отсутствие стволовые клетки хуже делятся и дифференцируются, а иммунные клетки хуже реагируют на сигналы соседей.
К тому же свободные радикалы — основное оружие врожденного иммунитета, и если запретить клеткам их производить, то организм останется без защиты против инфекций.
Эти факты могли бы объяснить, почему клетки не выработали универсальной защиты против окислительного стресса: в небольших количествах активные формы кислорода, как ни парадоксально, необходимы для выживания.
Наконец, последнее соображение, которое могло бы объяснить провал антиоксидантов как средства для продления жизни, заключается в том, что клетка регулирует производство собственных антиоксидантов в зависимости от количества активных форм кислорода. Если в какой-то момент их становится слишком мало, выработка антиоксидантов прекращается и клетка остается беззащитной.
Теперь в случае настоящего стресса ей будет нечего противопоставить свободным радикалам. И судя по тому, что мы сегодня знаем об антиоксидантах, они могут быть действительно эффективны в больном организме, в условиях хронического воспаления, но едва ли чем-то помогут здоровым людям.
Но может быть, стоит делать все наоборот и повышать уровень стресса, чтобы улучшить свое здоровье? Аргументы в пользу этой идеи в животном мире тоже встречаются. А крысы — как упоминалось выше — в условиях небольшого холода живут дольше, чем в тепле. Это явление — стимулирующее влияние малых доз стресса — называют гормезисом, а сами стрессовые факторы — горметинами.
Гормезис работает примерно так, как мы представляем себе закаливание. Сама по себе зарядка не приносит человеку большой пользы, но держит в тонусе мышцы, чтобы можно было в любой момент убежать от опасности. Горметины вызывают легкий стресс, который запускает в клетке работу защитных механизмов и не дает им отключиться.
Фактически горметины — это те же самые факторы, которые в больших количествах сокращают жизнь: перепады температуры, радиация, тяжелые металлы, окислители, спирты, повышенная гравитация, голодание и упражнения (как говорит Суреш Раттан, «вы не могли бы сделать со своими клетками ничего страшнее физкультуры»).
В этот же список попадают растительные алкалоиды, экстракты чая, темного шоколада и шпината. Вопрос в дозе: силе и длительности действия. Большие дозы вызывают гибель клетки, дозы поменьше — стресс-индуцированное старение, маленькие дозы — деление и снижение ущерба от окислительного стресса, то есть гормезис.
Строго говоря, антиоксиданты, которые в малых дозах запускают антистрессовый ответ клетки, в дозах побольше, наоборот, вызывают стресс, а в больших и вовсе вредны, тоже могут считаться горметинами.
В подтверждение принципа «Все, что не убивает, делает нас сильнее» разные исследователи предлагают закаливать организм самыми неожиданными стрессовыми факторами, в том числе сероводородом и гликированными белками (теми самыми, которые образуются при нагревании и жарке еды).
Раттан собрал целую коллекцию «ядов», которые теоретически могли бы быть полезны. Например, есть данные о том, что низкие дозы мышьяка улучшают репарацию у пожилых людей, а ботулотоксина — притупляют боль и расслабляют мышцы.
Работники ядерных электростанций реже умирают от рака и других причин, чем люди, которые не подвергаются действию низких доз радиации.
Голодание запускает работу шаперонов, а слабый психический стресс — который у людей вызывают среди прочего решение задач и медитация — улучшает работу иммунной системы, по крайней мере у мышей.
Из этого, конечно, не следует, что мышьяком или радиацией можно всерьез продлить себе жизнь. К тому же — в отличие от экспериментов с антиоксидантами — достоверных клинических данных по влиянию горметинов на людей пока нет, и добыть их гораздо сложнее, а еще сложнее — найти грань между полезными и опасными дозами.
Но эти безумные эксперименты лишь подтверждают общее правило: немного стресса — полезно.
Таким образом, продолжительность жизни организма действительно в существенной степени определяется стрессом, а точнее, соотношением сил, которые производят и нейтрализуют активные формы кислорода. Но даже если мы научимся как-то жить без стресса, едва ли мы спасемся от мусора, ведь окисление молекул — лишь один из видов повреждений.
В состав делетериома — перечня клеточных несовершенств — входят десятки других побочных продуктов обмена: там и точечные мутации, и поперечно сшитые белки, и гликированные молекулы с сахарными хвостами и многое другое. Для каждого из них нужно выдержать свой баланс между производством и уничтожением, для каждого есть свои стрессовые факторы и горметины.
С учетом всех прочих повреждений и их вклада в старение клеток и тела в целом Вадим Гладышев предложил похоронить свободнорадикальную теорию старения и заменить ее на общую теорию ущерба (damage theory), который складывается из всех процессов, повреждающих клеточные макромолекулы.
В каждом организме соотношение этих процессов свое, поэтому для кого-то критичным становится именно окислительный стресс, а у кого-то он может не играть особой роли на фоне остальных стрессов.
Но поскольку разрушительных механизмов в клетке множество, заключает Гладышев, то, блокируя один из них, мы лишь смещаем равновесие в сторону других. Запрещая одни химические реакции в клетке, мы выпускаем на свободу другие, и каждая химическая реакция будет с определенной вероятностью выдавать токсичные побочные продукты.
Для каждого из них в клетках есть своя система утилизации, которая будет, в свою очередь, производить свои побочные продукты. И повреждения будут накапливаться, никогда не исчезая до конца. С этой точки зрения изнашивание организма неизбежно, какими антиоксидантами его ни корми.
Попытки бороться со стрессом, таким образом, напоминают русскую народную сказку про цаплю на болоте: хвост вытянешь — клюв увязнет, клюв вытянешь — хвост увязнет. Остается только закаливать клетки изнутри, привыкая к стрессу и примиряясь с несовершенством биологических систем.
